Pancreas

Tumori neuroendocrini del pancreas

Si tratta di neoplasie che originano dagli aggregati di cellule endocrine presenti a livello pancreatico (isole di Langerhans). Sono tumori rari (solo il 5-10% delle neoplasie pancreatiche è di origine endocrina) il cui riscontro è però aumentato in maniera significativa nell’arco degli ultimi anni, probabilmente grazie al diffuso utilizzo di tecniche radiologiche (TAC e risonanza magnetica) sempre più accurate.
Questi tumori, nella maggior parte dei casi, presentano una crescita lenta e sono poco aggressivi; talvolta possono però crescere rapidamente e comportarsi in modo maligno, dando anche metastasi a distanza.
I tumori del pancreas endocrino vengono distinti in due gruppi: tumori funzionanti e non funzionanti. I tumori non funzionanti, anche detti “non secernenti”, sono i più frequenti (70% dei casi) e possono divenire molto voluminosi, provocando una sintomatologia legata alla compressione di organi e strutture adiacenti. I tumori funzionanti (30% dei casi) sono caratterizzati invece dall’eccessiva produzione di alcuni ormoni e sono spesso di piccole dimensioni poiché si rendono precocemente manifesti per la comparsa di disturbi legati proprio all’aumentata secrezione ormonale.

Come si manifestano?

Tumori funzionanti

Se il tumore endocrino produce ormoni, i disturbi riferiti dal paziente dipenderanno da qual è l’ormone prodotto in eccesso.

• Insulinoma: è il tumore funzionante più frequente e la sintomatologia dipende dall’abbassamento della glicemia (zucchero nel sangue) provocato dall’insulina prodotta in quantità eccessiva da parte del tumore. Il paziente potrà presentare diversi sintomi correlati all’ipoglicemia quali cefalea, capogiri, visione offuscata, senso di mancamento, confusione, alterazioni della personalità, fino ad andare incontro, in caso di ipoglicemia grave, a perdita di coscienza, crisi epilettiche e coma. Possono comparire inoltre nausea, palpitazioni, tremore, sudorazione profusa e, dal momento che l’assunzione di cibo permette di prevenire le ipoglicemie, marcato aumento di peso. Nel 90% dei casi si tratta di neoplasie singole e benigne; i pazienti affetti da sindrome MEN1 sviluppano più frequentemente insulinomi multipli.

• Gastrinoma: nel caso in cui il tumore produca gastrina, ormone che regola la secrezione acida dello stomaco, si ha invece un eccesso di produzione di succhi gastrici acidi, con conseguente formazione di ulcere gastriche e/o duodenali non responsive alla terapia farmacologica. Molti pazienti presentano anche diarrea. Sono tumori spesso multipli (60%) e talvolta associati a sindrome MEN1.

• Glucagonoma: nel caso in cui il tumore produca glucagone, ormone con funzione opposta rispetto a quella dell’insulina, la principale manifestazione clinica sarà l’iperglicemia, con comparsa di diabete mellito. Possono essere presenti inoltre perdita di peso, anemia, trombosi venose e un’eruzione cutanea cronica caratteristica chiamata “eritema necrolitico migrante”.

• Somatostatinoma: è un tumore funzionante molto raro caratterizzato dall’aumentata produzione di somatostatina e dalla comparsa di diarrea, diabete mellito e calcolosi della colecisti.

• VIPoma: si tratta di un tumore funzionante caratterizzato da aumentata produzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP), ormone responsabile del controllo della secrezione e dell’assorbimento di acqua a livello intestinale. I pazienti affetti presentano tipicamente diarrea acquosa profusa (anche 20 scariche al giorno), ipokaliemia (bassi livelli di potassio nel sangue) e ipo-/acloridria (riduzione/assenza delle secrezioni acide gastriche).

Tumori non funzionanti

I tumori neuroendocrini pancreatici non funzionanti non sono caratterizzati da una sindrome clinica legata a un’inappropriata secrezione ormonale. Per questa ragione tali neoplasie vengono spesso diagnosticate quando raggiungono dimensioni notevoli, tali da comprimere o invadere organi e/o strutture adiacenti, o quando hanno già dato metastasi ad altri organi (in primis il fegato). Ad oggi, tuttavia, il quadro sta cambiando in quanto, grazie all’utilizzo di metodiche radiologiche sempre più accurate, il riscontro casuale di piccoli tumori neuroendocrini non funzionanti asintomatici sta divenendo sempre più frequente.
Le principali manifestazioni cliniche di questi tumori sono:
• dolore, in genere non molto intenso, riferito come un peso alla parte alta dell’addome;
• nausea o vomito, se il tumore comprime lo stomaco o il duodeno;
• ittero (cioè un colore giallo della cute e degli occhi), se il tumore comprime il coledoco;
• dimagrimento.

Perché ci si ammala?

In una piccola percentuale di casi (meno del 10%) i tumori neuroendocrini del pancreas sono associati a sindromi ereditarie geneticamente determinate a trasmissione autosomica dominante, per le quali risultano fondamentali una diagnosi precoce e uno studio attento dei familiari di primo grado dei soggetti affetti.
Le principali sindromi genetiche che possono determinare la comparsa di neoplasie del pancreas endocrino sono:
• Neoplasia Endocrina Multipla tipo 1 (MEN1): caratterizzata da iperparatiroidismo primitivo, tumori del pancreas endocrino e adenomi ipofisari;
• Sindrome di von Hippel-Lindau (VHL): caratterizzata da predisposizione a sviluppare neoplasie sia benigne che maligne, tra cui emangioblastomi della retina e del sistema nervoso centrale, carcinomi e cisti renali, feocromocitomi (tumori del surrene) e tumori del pancreas endocrino;
• Neurofibromatosi tipo 1 (NF1) e Sclerosi Tuberosa (ST).
Non ci sono fattori di rischio noti, invece, per quanto riguarda i tumori neuroendocrini pancreatici sporadici, ovvero non associati a sindromi genetiche.

Come si diagnosticano?

Esami di laboratorio

Gli esami di laboratorio permettono di dosare, nel caso di tumori funzionanti, l’ormone prodotto in eccesso (insulina, gastrina, VIP…).
La diagnosi di insulinoma è possibile mediante la misurazione della glicemia e dei livelli di insulina nel sangue. Il test del digiuno (digiuno prolungato per 72 ore a meno che non compaiano i sintomi di ipoglicemia) può essere utile ai fini diagnostici.
La diagnosi di gastrinoma è possibile mediante la misurazione della gastrina ematica; qualora i livelli di gastrina siano borderline o non diagnostici, è possibile ricorrere al test di stimolazione mediante secretina, sostanza che, nei pazienti affetti da gastrinoma, provoca un aumento rapido della gastrina nel sangue.
Il principale marcatore di neoplasia neuroendocrina è la cromogranina A, il cui valore può risultare però falsamente elevato in caso di terapia con inibitori di pompa protonica (pantoprazolo, lansoprazolo, ecc.) e in presenza di altre patologie quali ipertensione arteriosa, insufficienza renale, scompenso cardiaco, cirrosi epatica, malattie infiammatorie croniche. Per tale motivo e per la scarsa accuratezza, il suo utilizzo nella pratica clinica è estremamente limitato.

Esami radiologici

Al fine di confermare un sospetto diagnostico, localizzare il tumore, valutare i rapporti tra esso e le strutture circostanti e dare un giudizio per quanto riguarda la possibilità di un’asportazione chirurgica, gli esami strumentali utilizzati sono i seguenti:
• tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto: permette la localizzazione di lesioni anche piccole, lo studio dei rapporti con le strutture adiacenti (soprattutto vascolari) e la valutazione della presenza di metastasi (linfonodali ed epatiche);
• risonanza magnetica (RM) con mezzo di contrasto: le informazioni ottenute con questa metodica sono simili a quelle ottenute con la TC per quanto riguarda la caratterizzazione del tumore primitivo pancreatico; grazie alla somministrazione di mezzo di contrasto epato-specifico permette inoltre la valutazione di lesioni epatiche sospette per metastasi con un’accuratezza superiore rispetto all’esame TC;
• ecoendoscopia: è un esame simile alla gastroscopia in cui uno strumento chiamato endoscopio, cui è attaccata una piccola sonda ecografica, viene inserito dalla bocca fino ad arrivare allo stomaco e al duodeno, permettendo di visualizzare accuratamente il pancreas attraverso le pareti gastriche e duodenali. Può essere particolarmente utile per individuare tumori di dimensioni assai ridotte; si tratta inoltre di una metodica che permette di prelevare un piccolo campione tumorale (agoaspirato), così da analizzarlo e ottenere una diagnosi patologica;
• PET-TC: è un esame fondamentale per la conferma diagnostica e la stadiazione delle neoplasie neuroendocrine. Per i tumori neuroendocrini pancreatici si utilizzano:
• PET-TC con Gallio 68-DOTA-peptide: prevede l’utilizzo di un radiofarmaco capace di legarsi ai recettori della somatostatina, di solito abbondantemente espressi nei tumori neuroendocrini. Questo tipo di studio recettoriale consente non solo la conferma diagnostica, ma permette anche di selezionare i pazienti che possono rispondere a terapie con farmaci analoghi della somatostatina.
• PET-TC con 18F-FDG: il 18FDG si accumula nelle lesioni neoplastiche a elevato metabolismo del glucosio. Maggiore è la captazione di questo tracciante più alta è l’aggressività del tumore.

Come si curano?

Il trattamento dei tumori neuroendocrini pancreatici è multidisciplinare e deve essere personalizzato in base al tipo di tumore, all’estensione della lesione e ai sintomi correlati:

• sorveglianza attiva: viene proposta ai pazienti affetti da tumori neuroendocrini non funzionanti, asintomatici, scoperti casualmente e di dimensione inferiore ai 2 cm. Si tratta di neoplasie che di solito non presentano caratteristiche di aggressività e tendono a restare stabili in termini dimensionali, per cui un approccio osservazionale sembra essere sicuro. La sorveglianza attiva prevede l’esecuzione di un esame radiologico (ecografia/risonanza magnetica) ogni 6 mesi per i primi 2 anni dalla diagnosi e successivamente ogni 12 mesi.

• chirurgia: l’asportazione chirurgica è la terapia di prima scelta e consente la cura definitiva del tumore nella maggior parte dei casi. Gli interventi possibili sono la duodenocefalopancreasectomia, la pancreasectomia distale, l’enucleazioneo, raramente, la pancreasectomia intermedia e la pancreasectomia totale. Alcuni di questi interventi chirurgici (pancreasectomia distale, pancreasectomia intermedia ed enucleazione) possono essere eseguiti con un approccio mini-invasivo per via laparoscopica.

• analoghi della somatostatina (octreotide/lanreotide): si tratta di farmaci che possono essere somministrati, mediante iniezione mensile, a pazienti affetti da neoplasie neuroendocrine non asportabili chirurgicamente, purché esprimano i recettori della somatostatina. Questi farmaci possono sia rallentare la crescita del tumore sia controllare la sintomatologia nel caso dei tumori funzionanti.

• terapia radiorecettoriale: si tratta di una terapia generalmente somministrata a pazienti affetti da tumori metastatici o non operabili poiché localmente avanzati. Prevede l’utilizzo di un farmaco analogo della somatostatina opportunamente radiomarcato (con ittrio o lutezio). Il radiofarmaco, somministrato per via endovenosa, riconosce il proprio bersaglio grazie al legame dell’analogo della somatostatina ai rispettivi recettori e permette l’irradiazione selettiva delle cellule tumorali.

• altre terapie anti-tumorali: sono generalmente riservate a pazienti affetti da tumori non asportabili chirurgicamente o metastatici, biologicamente aggressivi e/o non responsivi alle terapie con analoghi della somatostatina. Si utilizzano sia chemioterapici tradizionali sia farmaci “biologici” che agiscono selettivamente sui meccanismi responsabili della crescita e della metastatizzazione di queste neoplasie (Everolimus e Sunitinib).